Induced fit docking, pharmacophore modeling, and molecular dynamic simulations on thiazolidinedione derivatives to explore key interactions with Tyr48 in polyol pathway.
アルドース還元酵素（ALR）のTyr48との相互作用解明を目的として、ホモロジーモデリングによりALR-NADP+複合体の立体化学的・エネルギー的に妥当なモデルを構築した。54種のチアゾリジンジオン誘導体を用いた5点ファルマコフォアモデルを設計し、剛体および誘導適合ドッキングを実施した。NADP+存在下でのドッキングは偽陽性結合を低減し、Tyr48との水素結合相互作用を明確化した。分子動力学シミュレーションによりTyr48およびAsp43の構造変化を解析し、新規分子設計への指針を得た。
チアゾリジンジオン誘導体がALRのTyr48およびAsp43と水素結合を形成し、NADP+共因子存在下で偽陽性結合を排除しつつ選択的な酵素阻害を示す機序を分子動力学シミュレーションで解析した。
細胞・分子レベルの基礎研究です。ヒトでの応用には吸入経路が最も有望な投与方法とされますが、吸入応用にあたっては爆発リスクを伴うため使用濃度に注意が必要です（LFL 実証値 10%、高濃度機は非推奨）。
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