Atomic Insight into the Altered O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Protein Architecture in Gastric Cancer.
DNA修復タンパク質MGMT（O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ）は、アルキル化剤による損傷を修復する重要な酵素である。本研究では、アルキル化剤への高曝露が懸念される集団から胃癌患者を選定し、MGMT遺伝子のエラー頻発領域の変異スクリーニングを実施した。解析した腫瘍サンプルの約40%においてコドン151にミスセンス変異（セリン→イソロイシン）が検出された。分子動力学シミュレーションによる解析では、この変異が認識ドメイン・基質結合部位・選択性ループの構造的乱れを引き起こし、分子内水素結合パターンの有意な変化をもたらすことが示された。さらに、タンパク質の物理的・機能的クラスタリング解析により、変異がC3・C4・C5クラスターの塩橋を消失させ、活性部位近傍の局所的および全体的な不安定化を誘導することが明らかとなった。
コドン151のセリン→イソロイシン変異が分子内水素結合を変化させ、塩橋（C3・C4・C5クラスター）の消失を通じてMGMTタンパク質の活性部位周辺を局所・全体的に不安定化する。
細胞・分子レベルの基礎研究です。ヒトでの応用には吸入経路が最も有望な投与方法とされますが、吸入応用にあたっては爆発リスクを伴うため使用濃度に注意が必要です（LFL 実証値 10%、高濃度機は非推奨）。
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