Identification ofas a Susceptibility Gene for Familial Non-Medullary Thyroid Carcinoma.
家族性非髄様甲状腺癌（FNMTC）は遺伝的素因を持つ疾患であるが、その遺伝的機序は不明な点が多い。本研究では乳頭状甲状腺癌を発症した5名の家系を対象に、全エクソーム解析およびサンガー法によりPAK4遺伝子変異（c.T1250C: p.I417T）を同定した。この変異はタンパク質の疎水性・水素結合・リン酸化部位に影響を与え、PAK4のリン酸化核移行を促進する。変異細胞株では増殖・浸潤・転移能の亢進と細胞分裂促進が確認され、TNFシグナルをPAK4-JNK-NF-κB-c-Jun経路で活性化し、MMP3プロモーター活性も調節することが示された。
PAK4 I417T変異がリン酸化PAK4の核移行を促進し、JNK・NF-κB・c-Junのリン酸化を介してTNFシグナルを活性化するとともに、MMP3プロモーター活性を調節することで腫瘍の増殖・浸潤・転移を亢進させる。
細胞・分子レベルの基礎研究です。ヒトでの応用には吸入経路が最も有望な投与方法とされますが、吸入応用にあたっては爆発リスクを伴うため使用濃度に注意が必要です（LFL 実証値 10%、高濃度機は非推奨）。
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